Proč je důležité stimulovat bloudivý nerv při rakovině

Metaanalýza (bloudivý nerv - zánět - rakovina - variabilita srdečního rytmu HRV)

Když jsem nedávno našel tuto zajímavou metaanalýzu o prospěšnosti stimulace bloudivého nervu při rakovině, opět jsem si uvědomil jakou klíčovou funkci má bloudivý nerv při vyléčení z jakékoliv nemoci. Vzpomněl jsem si na různá "zázračná“ uzdravení, při nichž právě "on" mohl hrát důležitou a významnou roli. Dnes už je zřejmé, že čím více je nemocný člověk v klidu, relaxaci, přijímá věci tak jak jsou, uvědomuje si sám sebe i proč nemoc přišla a pracuje na více úrovních svého bytí, většinou to zvládne a dojde k uzdravení. Toto je přesně mód kdy je bloudivý nerv aktivní a pracuje na plné obrátky, protože ho nepotlačuje žádný stres, strach, vztek, napětí, myšlenky "proč zrovna já", zánět, další přidružené nemoci a dokáže organismu pomoci právě ve chvílích, kdy to nejvíce potřebuje. Aktivuje v těle velmi důležité "relaxační reakce" a souhrou dalších regulačních systému napomáhá organismu k vyléčení. Tato metaanalýza (přeložená níže) nejenom vědecky dokládá přínos stimulace bloudivého nervu u rakoviny, ale otvírá i další témata, kterým se primárně věnuji na tomto webu. Je to především metoda analýzy variability srdeční frekvence (HRV) a propojení celku psycho-neuro-endokrino-imunitního systému. / M.V.  

Souhrn metaanalýzy

U metastazujícího nádorového onemocnění se často vyskytuje únava, bolesti, úzkost, deprese, nespavost a poruchy kognitivních funkcí. Společného jmenovatele těchto příznaků lze vysvětlit poměrně logickým faktorem, a to nadměrným zánětem, který rovněž přispívá i k vzniku nádoru (tumorigeneze). Nejnovější výzkumy prokazují, že bloudivý nerv má protizánětlivou roli a ochranné účinky proti těmto příznakům a prognóze u různých druhů rakoviny. Zpočátku vysoká aktivita bloudivého nervu nezávisle předpovídá lepší prognózu rakoviny, konkrétně v metastatickém stadiu, a zmírňuje tyto příznaky.

Různé (polo)experimentální studie u lidí a zvířat ukázaly, že vagotomie (chirurgické přetětí bloudivého nervu) urychluje růst nádoru, zatímco aktivace bloudivého nervu zlepšuje prognózu rakoviny. Vzhledem k tomu, že pacienti s rakovinou mají nízkou aktivitu bloudivého nervu, poukazují tyto skutečnosti na silnou potřebu aktivovat tento nerv - tím snížit soubor příznaků a prodloužit přežití prostřednictvím snížení zánětu. Tento článek odhaluje nervovou modulaci nádorů a navrhuje novou podpůrnou léčbu rakoviny, jež by zlepšila prognózu pacientů a kvalitu jejich života.

Neuroendokrinně-imunitní model komorbidit a rakoviny

Pacienti s rakovinou mají při tomto onemocnění většinou přidružené problémy např. výskyt únavy, bolesti, úzkosti, deprese, nespavost a kognitivní poruchy. To vše ukazuje na společný etiologický rys, který lze vysvětlit neuroendokrinně-imunitním modelem. [8]. Tento model uvádí, že tyto příznaky jsou způsobeny především nadměrným zánětem. Řada studií také předkládá, že dalšími společnými rysy jsou nadměrná aktivita sympatického nervového systému (SNS) a zvýšený oxidační stres [9,10]. Toto krátké sdělení se však zaměří na zánět.

Opravdu v průběhu nádorového onemocnění dochází k masivní produkci cirkulujících cytokinů, které jsou součástí systémové bolesti, kterou pacienti s rakovinou pociťují [8], v souvislosti s únavou, úzkostí, depresí a nespavostí [11,12]. Důležité je, že nadměrný zánět je na jedné straně způsoben nádorem a na druhé straně konvenční léčbou, jako je chemoterapie a radioterapie [13]. Ačkoli jsou tyto léčebné postupy úspěšné, studie ukazují, že vyvolávají zvýšení hladiny zánětlivých cytokinů, které korelují s únavou [11], bolestí [14] a depresí [12].

Léčba může prostřednictvím zánětlivých procesů ovlivňovat také kognitivní funkce. Například zánět vyvolaný rakovinou a chemoterapií může zvýšit hladinu cytokinů (např. IL-6), jež se mohou dostat do mozku a stimulovat buňky k produkci dalších prozánětlivých cytokinů. Deregulace tak může vést k poškození DNA a narušení kognitivních funkcí [15]. Proto by tato "skupina příznaků", jako je nespavost a kognitivní poruchy mohly být závažnější během aktivní léčby. Na druhou stranu tyto tři mechanismy (SNS, oxidační stres a zánět) a zvláště zánět přispívají k nádorovému bujení, neboť zánětlivá reakce hraje klíčovou roli a přispívá k úniku před apoptózou, angiogenezí a metastazováním [16-18].

Bloudivý nerv jako ochranný faktor

Nalezení nové, vědecky podložené léčby, která by se zaměřila na tento etiologický faktor (a zároveň na oxidační stres a nadměrnou aktivitu sympatiku), může tyto příznaky a prognózu zlepšit. Nejnovější výzkumy ukazují, že bloudivý nerv může mít ochranné účinky u různých druhů rakoviny. Bloudivý nerv je hlavním nervem parasympatického nervového systému a hraje důležitou roli u řady onemocnění, včetně rakoviny [19]. Tento nerv inhibuje (snižuje) oxidační stres, silně potlačuje zánět [20] a aktivitu sympatického nervového systému, což jsou tři mechanismy, jež můžou pomáhat při rakovině a dalších přidružených problémech [21].

Bylo prokázáno, že stimulace parasympatického nervového systému (prostřednictvím bloudivého nervu) vede ke snížení produkce prozánětlivých cytokinů prostřednictvím uvolňování neurotransmiteru acetylcholinu [20,22]. Bloudivý (vagový) nerv informuje mozek o nádorech a moduluje je prostřednictvím zpětné vazby na neuroendokrinní a imunitní systém [23]. Parasympatická nervová aktivita se obvykle měří pomocí analýzy variability srdeční frekvence (HRV), což je změna časových intervalů mezi jednotlivými po sobě jdoucími srdečními údery, jenž se měří na EKG [24]. Snížená HRV odráží nízkou aktivitu bloudivého nervu.

Vztah mezi HRV a prognózou

Bloudivý nerv zpomaluje nádorové bujení prostřednictvím inhibice prozánětlivých cytokinů [10,24,25]. Dále se ukázalo, že index aktivity bloudivého nervu, analyzován variabilitou srdeční frekvence (HRV), je u pacientů s rakovinou výrazně nižší než u zdravých lidí (HRV=20 vs. 50, p<0,001), a to konkrétně v metastatických stadiích. Kromě toho, náš tým prokázal, že vysoká aktivita bloudivého nervu předpovídala menší nádorovou zátěž a delší dobu přežití u několika typů rakoviny, jako je nemalobuněčný karcinom plic, prostaty, slinivky břišní a tlustého střeva, nezávisle na vedlejších faktorech [10,26,27], což potvrdily i další týmy ve svých studiích karcinomu prsu a dalších typů rakoviny [19,28].

Spiegelův tým prokázal že vyšší aktivita bloudivého nervu u pacientů s metastatickým nebo recidivujícím karcinomem prsu významně předpovídala delší dobu přežití [29]. Náš tým dále prokázal, že HRV velmi silně predikuje nádorovou zátěž, a to zejména u pacientů s metastazujícím karcinomem [10].

V jiné studii jsme poprvé prokázali prognostickou hodnotu nového komplexního biomarkeru, který odráží autonomní a imunitní systém, ve vztahu k prognóze nádorových onemocnění. Dvě studie odhalily, že nový index neuroimunomodulace (NIM), jenž odráží aktivitu bloudivého nervu a měří se při analýze HRV - tzv. střední kvadratická odchylka po sobě jdoucích RR intervalů (RMSSD), významně předpovídal celkové přežití u pacientů s pokročilou rakovinou slinivky břišní a u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic, oproti celkovému indexu systémového zánětu (CRP). Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic a relativně vysokým indexem NIM měli téměř dvojnásobnou dobu přežití ve srovnání s pacienty s nízkým indexem NIM [31].

Vztah mezi HRV a příznaky

Kromě negativního vlivu nízké HRV na nádorové onemocnění studie prokázaly přímý vztah mezi nízkou HRV a únavou, bolestí, úzkostí, depresí, nespavostí a kognitivními poruchami. Byla prokázána souvislost mezi nižší parasympatickou aktivitou a vyšší mírou únavy u osob, které přežily rakovinu prsu [32], přičemž některé studie ukazují, že zprostředkujícím faktorem je zánět.

Dva přehledy a metaanalýzy ukázaly, že HRV je u osob s těžkou depresí významně nižší než u osob bez deprese [33]. Jiná metaanalýza ukázala, že pacienti s chronickou bolestí mají sníženou HRV ve srovnání se zdravými lidmi a že experimentálně vyvolaná bolest u zdravých lidí HRV dokonce snižuje [34].

Studie u pacientů s rakovinou ukázala, že pacienti s depresí a úzkostí z operace mají významně sníženou HRV ve srovnání s pacienty bez deprese a úzkosti [35]. Při zkoumání specifických aspektů QOL (quality of live-kvality života) souvisejících s nádorovým onemocněním je aktivita bloudivého nervu nepřímo úměrná bolesti (r = -0,46, p < 0,05) a jeho aktivita a vysoký tonus může bolest snižovat [14]. Nízká HRV také nepřímo souvisí s poruchami spánku, kognitivními poruchami a pocitem beznaděje [36,37]. V neposlední řadě se aktivita bloudivého nervu podílí také na autoregulaci emocí a sociální aktivity [38] a je spojena s dodržováním léčby u rakoviny prsu.

Stimulace vagového nervu

Bloudivý nerv lze stimulovat farmakologicky, invazivně i neinvazivně. Přístroj (implantát) pro stimulaci bloudivého nervu (VNS - Vagus Nerve Stimulation) je již více než 10 let schválen FDA (úřad pro kontrolu potravin a léčiv) pro léčbu epilepsie a v současné době probíhají klinické studie pro léčbu rezistentní deprese [40]. Přímá elektrická stimulace bloudivého nervu také tlumí produkci TNFα během experimentálních modelů endotoxémie (onemocnění gastrointestinálního traktu), hemoragického šoku a dalších stavů nadbytku cytokinů [41].

Kromě toho existují i některé neinvazivní techniky stimulace bloudivého nervu. Bylo prokázáno, že transkutánní stimulace vagového nervu (t-VNS) (Gammacore a Cerbomed) snižuje hladiny zánětlivého mediátoru High Mobility Group Box 1 (HMGB1) a zlepšuje přežití na modelu myší sepse [42]. V nedávné studii bylo také zjištěno, že nový přístroj t-VNS snižuje různé zánětlivé markery u lidí [43] a ve dvou nedávných studiích na lidech snižuje depresi o 50 % [44]. Dále bylo zjištěno, že tVNS snižuje bolesti hlavy u pacientů s chronickou migrénou [45].

Studie také prokázaly, že více forem meditace může změnit parasympatickou složku - zvýšit HRV a může mít pozitivní vliv na srdeční autonomní tonus [46]. Podobně relaxační terapie a HRV biofeedback, což jsou behaviorální metody, mohou významně
zvýšit parasympatickou složku a HRV, což odráží zvýšení aktivity bloudivého nervu [47].

Dále byly vyvinuty některé terapeutické látky zaměřené na cholinergní protizánětlivou dráhu prostřednictvím působení na bloudivý nerv. Příkladem je protizánětlivá látka GTS-21 a CNI- 1493, nazývaný také semapimod, což je lék působící prostřednictvím intaktního bloudivého nervu. Po podání semapimodu byla pozorována zvýšená aktivita eferentního bloudivého nervu, což dokazuje jeho aktivační potenciál [48]. Pouze dvě studie zkoumaly účinky semapimodu a jedna pilotní studie účinky HRV-Biofeedbacku přímo na rakovinu. [49] Zkoumala účinky CNI-1493 a při porovnání objemu nádorů v kontrolní skupině a ve skupině, která dostávala CNI-1493, byl zjištěn menší objem nádoru než u druhé skupiny (i když to statisticky netestovali) [50]. Na druhé straně ukázali, že aktivace bloudivého nervu pomocí semapimodu snižuje metastazování myšího karcinomu prsu.

Nedávná matched- controlled pilotní studie naší skupiny (De Couck et al. submitted) ukázala pozitivní účinky HRV-Biofeedbacku (HRV-B) u pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva. Zatímco u kontrolní skupiny se hladina karcinoembryonálního antigenu (CEA) téměř nezměnila, pacienti provádějící HRV-B vykazovali zřetelný prudký pokles hladiny CEA, která po třech měsících měla tendenci být významně nižší než u kontrolní skupiny (p<0,06) (De Coucket al., submitted).

Více informací o neinvazivní stimulaci bloudivého nervu zde: 13 způsobů přirozené stimulace bloudivého nervu

Metaanalýza: Why we Should Stimulate the Vagus Nerve in Cancer

Překlad: Centrum Oberonic

M.V.